斯坦福大学的一组实验表明，抑制ataxin 2蛋白质能够显著延长一种ALS小鼠模型的生存期并改善运动功能。
本月，一项由斯坦福大学医学院研究人员领导的研究揭示出一种可能的肌萎缩侧索硬化（ALS）新治疗方法。
斯坦福-领导的团队进行的一系列实验表明，在一种ALS小鼠模型中抑制特定蛋白质，可以显著延长小鼠寿命。在一项实验中，未经治疗的小鼠生存期均没有超过29天，而一些接受治疗的小鼠生存期超过400天。
描述这项工作的论文4月12日在线发表于《自然》（Nature）。在这篇论文中，资深作者、遗传学副教授Aaron Gitler博士和领导作者、研究生Lindsay Becker详细说明了一系列共同提示一种ALS可能新治疗策略的实验。
找到一种不同的方法
ALS是一种大脑和脊髓神经细胞变性退化疾病，会导致肌肉萎废。患者会进行性丧失运动、语言、进食或呼吸能力，经常在2到5年内瘫痪和死亡。该病与环境危险因素相关联，比如老龄和服役。此外，某些基因中的突变会导致ALS。精确的ALS病理机制尚未得到充分理解，但了解哪些基因参与其中，可以为研究人员指向可能作为良好药物靶点的细胞内过程。
ALS和其他神经退行性疾病的一个指示器是大脑中的蛋白质团块。在ALS中，这些团块或聚合物是由一种被称为TDP-43的蛋白质构成的。消除TDP-43并因此消除TDP-43聚合物，可能是一种预防或治疗ALS的好方法。但细胞生存需要TDP-43，所以抑制TDP-43本身并不是好主意。
需要采取不同的方法。研究人员知道，另一种蛋白质，ataxin 2，在TDP-43形成毒性团块时有助于细胞生存。与TDP-43不同的是，ataxin 2并非细胞生存所必需的，这使其成为合理的疗法靶点，Gitler说道。
在之前的一项研究中，斯坦福-领导的团队表明，当ataxin 2在酵母培养和携带人类TDP-43基因的果蝇中被抑制或阻断时，细胞对TDP-43蛋白质团块的潜在毒性更具抵抗性。
在另一项研究中，Gitler和他的同事们表明，导致更稳定和更多ataxin 2蛋白质的人类版本ataxin 2基因，会增加ALS发病风险。研究人员推断，如果增加ataxin 2数量的突变提高了ALS风险，那么减少ataxin 2数量则可能保护人体免受ALS影响。
Becker使用了神经元产生高水平人类TDP-43蛋白质的转基因小鼠。这些小鼠表现出一些类似人类ALS的特点，包括TDP-43团块在它们的神经元中积累。这些老鼠还出现行走困难，寿命一般不超过30天。
Aaron Gitler和他的同事们发现，在一种ALS小鼠模型中抑制特定蛋白质，可以显著延长小鼠寿命并改善它们的运动功能。
“我们想知道，通过减少ataxin 2的数量，我们能否保护这些小鼠免受TDP-43的影响，”Gitler说道。Becker对这些ALS小鼠进行基因工程处理，将ataxin 2的数量减少到正常量的一半，并改造其他小鼠完全缺乏该蛋白质。她发现，拥有一半数量ataxin 2的ALS-样小鼠生存期长得多。“但真正令人震惊的是，”Becker说，“当我们完全移除ataxin 2，小鼠获得了前所未有的生存时间，一些小鼠的寿命达到数百天。”
一种在小鼠中发挥作用的预防法
Gitler的团队接下来尝试了可能具有更直接治疗价值的方法：使用一种设计为阻断ataxin 2生产的DNA-样药物来治疗小鼠。这些药物被称为“反义寡核苷酸”，是以基因为靶点并阻断其编码蛋白质表达的合成DNA链。反义寡核苷酸被递送到一些ALS小鼠的神经系统，与安慰剂治疗的小鼠相比，反义寡核苷酸治疗的小鼠保持健康的时间要长得多。
相似的反义寡核苷酸最近获批在小儿脊髓性肌萎缩（SMA）患者中进行安全性试验，而其他反义寡核苷酸已经通过安全性试验，这给予它们作为ALS相似治疗策略的希望。
Becker说，研究表明，在尚未出现症状的小鼠中抑制ataxin 2，能够延迟发病并延缓ALS-样疾病发展。寡核苷酸或其他蛋白质-阻断疗法能否逆转已经患病小鼠的症状是另一个问题。“这是我们正在进行的下一组实验，”她说，由于TDP-43团块发生在几乎所有ALS病例中，针对ataxin 2可能成为一种广泛有效的治疗策略。
原文链接：
http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/04/suppressing-single-protein-greatly-extends-life-span-of-mice.html
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翻译/曹文东、校审/夏蓓
本文由中国罕见病网编译，转载请注明出处。
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