君实生物的JS-001是国内首个获批临床的PD-1抗体。2017年3月，JS-001的临床前研究数据在药理学期刊Acta Pharmacologica Sinica上发表，研究内容包括PD、PK和免疫原性研究。该研究由北京放射医学研究所、军科正源和君实生物合作完成。
PD-1亲和力 通过流式细胞术测定JS-001与PD-1亲和力，EC50=21nM。 阻断PD-1与PD-L1、PD-L2结合的IC50分别为3.0nM、3.1nM。 体外活性和药效研究 体外活性试验测定JS-001刺激T细胞增殖的能力、刺激T细胞分泌IFN-γ、分泌TNF-α的能力。数据表明JS-001体外活性高于相同浓度的Nivolumab。 JS-001与Mouse、Woodchuck（美洲旱獭）PD-1分子不结合，与人PD-1结合的EC50=11nm/ml，与食蟹猴PD-1结合的EC50=38ng/ml。因此，非临床研究选用食蟹猴为模型动物。 乙肝病毒感染后可以明显提高PD-1的表达，作为高PD-1表达的动物模型。1mg/kg、10mg/kg给药JS-001后，可明显降低PD-1 /CD4 、PD-1 /CD8 T细胞的表达，并呈剂量相关性。 药效通过PD-1受体占用率来检测，10mg/kg JS-001给药后PD-1受体占用率可达到100%，而Nivolumab 0.1mg/kg~10mg/kg剂量给药后，PD-1受体占用率位64-70%，这也预示了JS-001可能具有比Nivolumab更强的效果。
药代动力学和免疫原性研究 药代动力学使用24只食蟹猴，每组6只，其中3组但次给药1mg/kg、10mg/kg、75mg/kg，另外6只重复给药10mg/kg。连续给药时发现没有出现药物积累，部分是由于抗药抗体（ADA）的作用。 免疫原性研究使用40只食蟹猴，每组10只，剂量分别为0、10、30、100mg/kg。采用BridgingElisa检测ADA，28天时每组约10%呈ADA阳性，显示JS-001的免疫原性较低。
剂量选择方面，食蟹猴10mg/kg相当于人体剂量为2-3mg/kg，这也是Nivolumab和Pembrolizumab的最佳剂量。JS-001一期临床也报道过最佳剂量为3mg/ml。因此食蟹猴模型研究中，剂量设计均围绕最佳剂量10mg/kg。 小编总结 君实生物成立不久，在研产品以肿瘤免疫和自身免疫病药物为主，也兼顾一些其他适应症。主要策略为紧跟国际上前沿的药物靶点（PD-1、PD-L1、PCSK9、CGRP等），fast follow，唯快不破。 参考文献 Preclinical evaluation of the efficacy, pharmacokinetics and immunogenicity of JS-001, a programmed cell death protein-1 (PD-1) monoclonal antibody 欢迎加入小编团队成为小编一员 请加小编微信号：wuwenjun7237 如有技术解读、行业洞见愿意分享 欢迎投稿到小编邮箱：[email protected] 版权为生物制药小编所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：生物制药小编”。
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